In seguito alla catastrofica caduta di meteoriti contenenti un minerale radioattivo, la kryptonite, molti abitanti di Smallville vengono contaminati dalle radiazioni presentando particolari mutazioni genetiche. Chloe Sullivan e Clark Kent, giornalisti in erba del liceo di Smallville, indagano su questi eventi inspiegabili fino a trovarsi più di una volta invischiati nei loschi piani di Lionel Luthor, padre di Lex, che non sembra avere particolari problemi a spingersi fino all'omicidio per tentare di nascondere i propri affari.
La serie è sviluppata sul rapporto tra il giovane Clark e i suoi molteplici amici e nemici: intravediamo in alcuni episodi le basi dell'inevitabile scontro tra il protagonista e il suo attuale migliore amico Lex Luthor e siamo partecipi del dolore di Superman nel doversi allontanare da Lana Lang nel tentativo di proteggerla da sé e dalle conseguenze delle sue azioni. Il tutto ricorda in qualche modo un mix di tutte le altre serie sentimentali per adolescenti dell'ultimo decennio (come Dawson's Creek) e un concentrato di puntate della serie Oltre i limiti. Nelle ultime stagioni sono comparsi altri supereroi del cosmo DC come Bart Allen (Flash), Arthur Curry (Aquaman), Vic Stone (Cyborg), Oliver Queen (Freccia Verde), J'onn J'onzz (Martian Manhunter), Kara (Supergirl) e perfino Krypto il supercane.
